microRNAs: Nueva comprensión del mecanismo de acción en las infecciones virales y su importancia

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Los microARN, o miARN (que no debe confundirse con el ARNm o ARN mensajero), se descubrieron en 1993 y se han estudiado ampliamente en las últimas dos décadas por su papel en la regulación de la expresión génica. Los miARN se expresan de forma diferente en diversas células y tejidos del cuerpo. Las recientes investigaciones de los científicos de la Universidad Queen's de Belfast han desvelado el papel mecánico de los miARN en la regulación del sistema inmunitario cuando las células del cuerpo se ven amenazadas por los virus. Estos descubrimientos permitirán mejorar la comprensión de la enfermedad y su explotación como objetivos para el desarrollo de nuevas terapias.  

Crédito: Instituto Nacional del Cáncer

Los microRNAs o miRNAs han ganado popularidad en las últimas dos décadas por su papel en procesos post-transcripcionales como la diferenciación, la homeostasis metabólica, la proliferación y la apoptosis (1-5)Los miARN son pequeñas secuencias de ARN monocatenario que no codifican para ninguna proteína. Se derivan de precursores más grandes, que son ARN de doble cadena. La biogénesis de los miARN comienza en el núcleo de la célula e implica la generación de transcritos primarios de miARN mediante ARN polimerasa II, seguido de un recorte del transcrito primario para liberar la horquilla del pre-miARN por un complejo enzimático. A continuación, el miARN primario se exporta al citoplasma, donde actúa DICER (un complejo proteico que escinde aún más el pre-miARN), produciendo así el miARN maduro de cadena simple. El miARN maduro se integra como parte del complejo de silenciamiento inducido por ARN (RISC) e induce el silenciamiento génico postranscripcional mediante la fijación del RISC a las regiones complementarias, que se encuentran dentro de las regiones no traducidas (UTR) de los ARNm objetivo. 

La historia comenzó en 1993 con el descubrimiento de miRNAs en C. elegans por Lee y sus colegas (6). Se observó que la proteína LIN-14 estaba regulada a la baja por otro gen transcrito llamado lin-4 y esta regulación a la baja era necesaria para el desarrollo larvario en C. elegans en la progresión del estadio L1 al L2. La transcripción de lin-4 dio lugar a la regulación a la baja de la expresión de LIN-14 a través de la unión complementaria a la región 3'UTR del ARNm de lin-4, con pocos cambios en los niveles de ARNm de lin-4. Inicialmente se pensó que este fenómeno era exclusivo y específico de C. elegans, hasta aproximadamente el año 2000, cuando se descubrieron en otras especies animales (7). Desde entonces, ha habido una avalancha de artículos de investigación que describen el descubrimiento y la existencia de miARNs tanto en plantas como en animales. Hasta el momento se han descubierto más de 25.000 miARN y para muchos, el papel exacto que desempeñan en la biología del organismo sigue siendo esquivo. 

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miRNAs ejercen sus efectos reprimiendo post-transcripcionalmente los ARNm mediante la unión a sitios complementarios en las UTRs 3' del ARNm que controlan. Una complementariedad fuerte destina el ARNm a la degradación, mientras que una complementariedad débil no provoca ningún cambio en los niveles de ARNm, pero causa la inhibición de la traducción. Aunque el papel principal de los miARN es la represión transcripcional, también actúan como activadores en casos raros (8). los miRNAs juegan un papel indispensable en el desarrollo del organismo regulando los genes y los productos génicos desde el estado embrionario hasta el desarrollo de los órganos y sistemas orgánicos (9-11). Además de su papel en el mantenimiento de la homeostasis celular, los miARNs también han sido implicados en diversas enfermedades como el cáncer (los miARNs actúan como activadores y represores de genes), trastornos neurodegenerativos y enfermedades cardiovasculares. Entender y dilucidar su papel en diversas enfermedades puede conducir al descubrimiento de nuevos biomarcadores con los consiguientes nuevos enfoques terapéuticos para la prevención de enfermedades. Los miARNs también juegan un papel crítico en el desarrollo y la patogénesis de las infecciones causadas por microorganismos como las bacterias y los virus, regulando los genes del sistema inmunológico para montar una respuesta eficaz a la enfermedad. En el caso de las infecciones víricas, se liberan interferones de tipo I (IFN alfa e IFN beta) como citoquinas antivirales que, a su vez, modulan el sistema inmunitario para montar una respuesta combativa (12). La producción de interferones está estrechamente regulada tanto a nivel de transcripción como de traducción y desempeña un papel fundamental en la determinación de la respuesta antiviral del huésped. Sin embargo, los virus han evolucionado lo suficiente como para engañar a las células del huésped para que supriman esta respuesta inmunitaria, proporcionando una ventaja al virus para su replicación y agravando así los síntomas de la enfermedad (12, 13). El estrecho control de la interacción entre la producción de IFN por parte del huésped tras la infección viral y su supresión por parte del virus infectante determina el alcance y la duración de la enfermedad causada por dicho virus en cuestión. Aunque el control transcripcional de la producción de IFN y de los genes relacionados estimulados por el IFN (ISGs) está bien establecido (14)El mecanismo de control de la traslación sigue siendo difícil de determinar. (15)

El reciente estudio realizado por investigadores de la Universidad McGill de Canadá y la Universidad de Queens, Belfast proporciona una comprensión mecánica del control traslacional de IFN que destaca el papel de la proteína 4EHP en la supresión de la producción de IFN-beta y la participación del miRNA, miR-34a. La proteína 4EHP suprime la producción de IFN mediante la modulación del silenciamiento de la traducción del ARNm Ifnb1 inducido por miR-34a. La infección con virus de ARN y la inducción de IFN beta aumentan los niveles de miR-34a miRNA, desencadenando un bucle de regulación de retroalimentación negativa que reprime la expresión de IFN beta a través de 4EHP (16). Este estudio es de gran importancia a raíz de la actual pandemia causada COVID-19 (una infección causada por un virus de ARN), ya que ayudará a comprender mejor la enfermedad y conducirá a nuevas formas de tratar la infección mediante la modulación de los niveles de miR-34a miRNA utilizando activadores/inhibidores de diseño y probándolos en ensayos clínicos para comprobar sus efectos en la respuesta al IFN. Se ha informado de ensayos clínicos que utilizan la terapia con IFN beta (17) y este estudio ayudará a desentrañar los mecanismos moleculares al poner de relieve el papel de los miARN en la regulación intrínseca de la maquinaria de traducción del huésped para mantener un entorno homeostático. 

Las futuras investigaciones sobre estos y otros miARNs conocidos y emergentes, junto con la integración de estos hallazgos con datos genómicos, transcriptómicos y/o proteómicos, no sólo mejorarán nuestra comprensión mecánica de las interacciones celulares y la enfermedad, sino que también conducirá a nuevas terapias basadas en miRNAs, explotando los miRNAs como actimires (utilizando miRNAs como activadores para el reemplazo de miRNAs que han sido mutados o eliminados) y antagomires (utilizando miRNAs como antagonistas cuando hay una regulación anormal de dicho mRNA) para enfermedades humanas y animales prevalentes y emergentes.  

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Referencias  

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